己糖胺酶A活性部分异常可引起多种成人起病性神经病，特征为同时累及上下运动神经元、小脑、锥体外系、精神症状或痴呆。
14[Four-A]综合征「Four-A」综合征一种稀少的常染色体隐形异常性疾病，其临床表现为贲门失弛缓症、无泪、肾上腺功能不全及肌肉萎缩四联症。其临床表现为10岁内出现吞咽困难和皮质醇功能障碍，晚年发生广泛的神经系统疾病。一部分表型类似ALS包括锥体束征和下运动受累。
15脊髓灰质炎综合征脊髓灰质炎后综合征表现为局灶性肌无力和萎缩在几年内慢性进展至其他区域，与ALS相比，去不具有致死性。而且其不累计上运动神经元。
16神经肌肉接头疾病之重症肌无力MG当然与ALS鉴别排除比较靠后的位置，不过球部起病性MG仍需与ALS进行鉴别。
此处提到的重症肌无力指孤立的或近乎孤立的球部功能障碍。MG偶尔误诊为MND和viz。肌肉乏力虽然被认为是MG的典型表现，其仍可发生于其他神经肌肉疾病包括MND。新斯的明实验可以帮助排除原发性神经肌肉接头疾病，如MG。治疗MG的碱酯酶抑制剂可使MND症状短暂缓解。
17肌肉疾病眼眼型肌营养不良可以类似于球部起病性ALS，不过与ALS不同，其早期常常累及眼睑肌和眼外肌。极少病例表现为球部症状，而眼外肌轻度或者不受累，鉴别两者可能需要通过肌肉活检。
另一个少见疾病表现为孤立的颈伸肌受累，表现为老人垂头及MND样颈旁肌失电位，不过力弱并不扩展至其他区域。由于远端肌肉受累、无痛性非对称性力弱和吞咽困难包括包涵体肌炎可能类似ALS。
然而，肌束颤动和上运动神经元体征显然会缺失。尽管CK可能正常，但CK升高IU/L可能可以作为一个实验室证据。除了表型相识之外，肌电图可能表现为神经源性MUAPs伴有纤颤电位。因此，肌肉活检如果表现为环形空泡和细胞内包涵体可证实包涵体肌炎。
18系统性疾病甲亢可能误诊为ALS。它可以表现为锥体束征（反射活跃）、肌束颤动、体重下降及力弱。然而，甲亢常常表现为其他症状如怕热、焦虑、震颤、心动过速和失眠。在ALS患者中评估甲功是必要的。力弱可能出现在甲状旁腺功能亢进患者中，类似与下运动神经元发病性ALS。HIV感染感染可能临床类似ALS。
一篇回顾性研究发现例表现为神经系统症状的HIV阳性患者中6例出现勒ALS样综合征。其特征性表现为单肢起病，并在几周内迅速扩张至其他区域。良性肌束颤动常常发生与30岁以下，在几月至几年内缓解复发性病程，无其他任何神经系统异常。当肌肉颤动而不伴有力弱时应该考虑到良性肌束颤动的可能。
糖尿病型脊髓病。糖尿病肌萎缩多见于中老年，亚急性起病。主要累及骨盆带肌，特别是股四头肌，可以单侧，也可以双侧或不对称，肌肉萎缩而肌无力非常轻微。膝反射减弱或消失，而踝反射相对正常。肌电图显示以支配近端肌肉和脊旁肌为主的神经源性损害。
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