本文原载于《中华神经科杂志》年第8期
肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种严重的致死性神经系统变性病，本病多为散发，约10%为家族性患者。根据致病基因的不同，家族性ALS可分为20余个亚型，其中ALS8亚型以囊泡相关膜蛋白相关蛋白B(vesicleassociatedmembraneprotein/synaptobrevinassociatedmembraneproteinB，VAPB)为致病基因，是近年来报道的一种罕见亚型，目前全世界只有13个家系报道，绝大部分来源于巴西。近期，通过全外显子组测序，我们在中国ALS家系中发现了以疼痛或震颤起病的ALS8家系，致病基因为VAPB-P56S。该论文已被JournalofNeurology刊载[1]。
本家系共3代15个成员，呈常染色体显性遗传(图1)。至今，该家系成员中有5例(Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ7、Ⅱ9)存在临床症状，其中3例(Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ7)存在上下运动神经元损害，根据E1Escorail标准，可诊断为临床确诊的ALS；1例(Ⅰ2)在发病12年后因呼吸衰竭去世。这4例患者均以震颤或疼痛起病，随后出现肢体无力和肌肉萎缩，病情缓慢进展，病程持续6～12年。1例(Ⅱ9)目前只表现为左上肢和腰背部疼痛，呈酸痛和电击样，肌电图正常。先证者(Ⅱ5)的全外显子组测序发现2个基因的杂合变异，分别为VAPB基因c.CT/p.P56S和OPTN基因c.GA/p.RQ。对本家系的其他成员进行上述位点验证后发现：Ⅱ7和Ⅱ9均携带2个基因(OPTN-RQ和VAPB-P56S)的杂合变异，Ⅱ3只携带VAPB-P56S，Ⅰ1和Ⅱ1只携带OPTN-RQ(图1)。对名健康志愿者进行检测后发现，9.3%携带有OPTN-RQ杂合变异，未发现VAPB-P56S突变，提示OPTN-RQ是非致病性的多态位点，而VAPB-P56S最早于年在1个巴西ALS8家系中被首次报道[2]，亦是本家系的致病突变。进一步进行单体型分析显示，该家系先证者VAPB基因内部和两翼的多种微卫星标记的重复次数不同于巴西家系，提示这一中国家系中的VAPB-P56S突变起源与巴西家系无关。
图1肌萎缩侧索硬化8亚型家系图。Ⅰ1、Ⅱ1 携带OPTN基因c.GA/p.RQ杂合变异；Ⅱ3携带VAPB基因c.CT/p.P56S突变；Ⅱ5、Ⅱ7、Ⅱ9携带OPTN基因c.GA/p.RQ杂合变异和VAPB基因c.CT/p.P56S杂合突变(刊载本图已获得原出版单位同意)
ALS8临床表现多种多样，主要分为晚发型脊髓性肌萎缩、典型ALS和不典型ALS。一部分伴有震颤的ALS8患者可视为不典型ALS。在该家系中，Ⅱ5、Ⅱ7、Ⅱ9病情进展缓慢，累及上、下运动神经元，伴有震颤，属于不典型ALS。在临床上，大多数ALS患者以球部或肢体无力起病，但在本家系中，发病患者均以疼痛或震颤起病。Weis等[3]的研究发现，高达79%的ALS患者在病程中有疼痛感，这可能与外周小纤维受损有关。
本研究通过全外显子组测序技术，首次在中国人群的ALS家系中发现ALS8家系，并通过奠基者效应分析证明该家系的VAPB-P56S突变与已报道的巴西家系来自不同祖先，扩展了中国人群家族性ALS致病基因的突变类型谱。此外，本ALS家系首发症状特殊，以震颤或疼痛起病，不同于既往报道的ALS8家系，对进一步研究VAPB蛋白的功能和ALS的发病机制具有重要的意义。
参考文献略赞赏