疾病概述
在19世纪90年代首次被Werdnig和Hoffmann提出的脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传性神经肌肉病之一，以脑干和脊髓运动神经元变性引起的进行性肌无力和肌萎缩为特征。病情轻者仅表现为轻度肌无力，预期寿命不受影响，严重者可并发危及生命的呼吸衰竭。发病年龄范围跨度大，从出生至成人阶段均可出现。全球不同人群的基因携带频率为1/40-1/60，新生儿的发病率约为0.01%，该病是由定位于染色体5q13.2的运动神经元存活1(SMN1)基因突变所致，约90%以上的患者因SMN1基因7号外显子纯合缺失而导致SMN蛋白缺乏。近些年研究人员相继发表了SMA多学科管理专家共识，年中国大陆上市了疾病修正治疗药物诺西那生钠注射液，年底该药物也被正式纳入医保，标志着SMA在我国进入了一个全新的精准诊段和治疗时期。SMA的携带者和新生儿筛查在一些国家和地区已常规开展，我国一些地区也逐渐开始筛查，SMA预防窗口也进一步提前。临床表现
根据年世界神经病学联盟神经肌肉疾病研究组制订的SMA诊断标准及分型标准，依据起病年龄、病情进展情况及疾病运动特征，可将SMA分为4型，分别为SMA-I型、SMA-II型、SMA-III型、SMA-IV型。SMA-I型：除眼球外，几乎无肢体、躯干和面部的任何活动，无吸吮动作；先天性关节挛缩、肌肉萎缩、反射消失；出生后即需要呼吸机辅助呼吸；可合并先天性心脏病。松软儿，严重肌张力低下，四肢无力；舌肌、面肌、咀嚼肌无力；胸廓钟型;容易反复呼吸道感染及呼吸衰竭。SMA-II型：婴幼儿期出现缓慢加重的全身性肌无力和肌张力低下；运动发育落后，舌肌纤颤或手部肌束颤；可伴关节挛缩及脊柱侧弯，影响呼吸功能。SMA-III型：生后1年内运动发育正常；儿童期逐渐出现近端为主的肌无力，下肢重于上肢；疾病进展丧失行走能力；可见肌束颤；后期出现脊柱侧弯、关节畸形、呼吸功能不全等表现。SMA-IV：青少年期或成人期起病，下肢起始的四肢近端无力，病情缓慢进展。发病机制
目前已知主要原因是与5q13.2区域的基因有关。该区域是一个复杂的反向重复区域，跨越kb，显示出了高度的不稳定性，导致频繁的基因缺失和转换。大部分人都有两个高度同源的拷贝SMN1和SMN2基因，各自含有9个外显子（外显子1、2a、2b、3-8），两者仅有5个碱基的差别，分别位于第7号外显子和第8号外显子以及第6号内含子和第7号内含子中。第8号外显子中的碱基变化对功能没有明显影响，但第7号外显子的碱基差异会导致SMN2的外显子拼接增强器功能受到抑制，导致大部分SMN2合成的蛋白缺少外显子7，因此只有10-15%的SMN2蛋白是有完整且功能的。SMN蛋白主要依靠SMN1基因来制造，约96.5%的SMA患者都有SMN1基因大片段缺失有关，而SMN2基因拷贝数是多变的，约60-70%的人有两个拷贝，其拷贝数增加可减轻SMA的症状。只有1个或2个SMN2基因拷贝的患者通常SMA的症状表现得最为严重，而拥有3个或更多拷贝数量的患者症状通常都会较轻一些。SMN1基因决定疾病的发生，SMN2基因影响疾病的严重程度和进展，使得SMA的遗传学诊断不同于绝大多数单基因遗传病。
诊断检查
（1）临床评估：临床医师根据病史查体拟诊，主要临床特点为进行性、对称性四肢和躯干的肌无力，近端重于远端，下肢重于上肢，有时可见舌肌纤颤、手震颤。（2）临床检测：包括血肌酶谱，肌酸激酶（CK）值正常或轻度升高，绝大多数患者不超过正常值的10倍，肌电图提示神经源性损害。（3）基因检测显示SMN17号外显子纯合缺失或SMN1复合杂合突变，阳性结果可确诊SMA；基因检测阴性结果患者需行肌电图及肌肉活检，帮助诊断与鉴别诊断。SMA的临床分型主要依据患者起病年龄和疾病运动特征，并参考SMN2拷贝数。部分患者的疾病运动特征获得迟于健康个体，因此，建议对患者进行定期随访。案例分享
本次分享由两种不同变异方式引发的与SMA相关的案例。
案例一：SMN1基因大片段缺失+点变异
基本信息：男9个月
临床信息：50天+，浑身瘫软无力，临床初步怀疑SMA疾病
检测项目：SMA检测包
经检验，发现受检者SMN1基因：c.22dupA（致病）；SMN1基因7和8号外显子杂合缺失变异，构成复合杂合变异。
入选理由如下：
1、基因相关疾病与