《妇瘤新视野》栏目
《妇瘤新视野》栏目是由首都医科医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。作者：吉晨（首都医科医院妇瘤科）审校：何玥吴玉梅（首都医科医院妇瘤科）子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤之一，多见于30~50岁女性。近年来，随着分子生物学的进展以及对基因诊断相关认识的增加，延胡索酸水合酶（Fumaratehydratase，FH）缺陷型子宫肌瘤逐渐走入临床医生的视野。本团队近一年诊治了4例FH缺陷型子宫肌瘤患者，其中两例为子宫肌瘤复发后再次手术的患者。本文回顾性分析这两例患者的临床及病理特征，并对FH缺陷型子宫平滑肌瘤、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征（HereditaryLeiomyomatosisandRenalCellCarcinoma，HLRCC）进行文献复习。
患者1：女性，26岁
未婚，有性生活史，G0P0，因“经量逐渐增多近2年，下腹部可及包块3个月”就诊于我院，月经量多致贫血，血红蛋白最低达64g/L。否认慢性病、药敏史及传染病史，其母患“子宫肌瘤”病史，否认其他恶性肿瘤家族史。诊治经过
年6月入院后妇科检查：子宫不规则增大，如孕16周，质硬，活动欠佳。经腹超声：子宫体大小约9.0cm×11.3cm×11.3cm，肌层回声不均，子宫体部可见低回声结节，大小约8.5cm×9.8cm×9.2cm；CDFI示周边及内部见条状血流信号，挤压宫腔。肿瘤标志物：CA为39.9U/ml。拟诊“子宫肌瘤”，结合患者年龄，遂行开腹子宫肌瘤剔除术。术中见子宫球形增大如孕16周，后壁肌壁间肌瘤直径约12cm，质软，界限不清，肌瘤深达粘膜。手术剔除肌瘤后病理报告为子宫富于细胞型平滑肌瘤。建议术后定期复查。年9月距首次手术后3个月，复查超声见子宫体大小约6.7cm×7.0cm×6.0cm，肌层回声不均质，后壁突向宫腔见低回声，范围约2.5cm×1.8cm×1.6cm；CDFI示周边及内部均可见点条状血流信号，宫腔居中，可疑子宫肌瘤复发。年12月距首次手术后半年，复查超声见子宫体大小约6.3cm×7.1cm×6.1cm，肌层回声不均质，后壁为著，后壁突向宫腔见低回声，范围约2.2cm×2.5cm×1.9cm；CDFI示周边及内部均可见点条状血流信号，宫腔受压前移，子宫内膜厚1.2cm，回声不均。结合临床病史，考虑子宫肌瘤复发。年8月以“子宫肌瘤剔除术后14个月，子宫肌瘤复发11个月”再次返院就诊，盆腔增强磁共振成像（MRI）提示：子宫体大小约7.4cm×6.8cm×8.0cm（含病变），子宫肌瘤大小约5.0cm×4.8cm×4.6cm，突入宫腔，其内多发囊变，考虑子宫粘膜下肌瘤。遂行宫腔镜下粘膜下肌瘤切除术。术中见子宫后壁一肌瘤结节，质硬，直径约4cm，突向宫腔约70%。术后病理提示子宫粘膜下平滑肌瘤，免疫组化提示FH表达水平减弱。接下来对患者进一步行外周血及肿瘤组织二代测序，均检出第3外显子错义突变，提示患者为FH缺陷胚系突变。年11月第二次手术后3个月，复查超声见子宫体大小约6.4cm×6.5cm×6.1cm，子宫后壁肌层回声不均质，内见非均质回声，范围约5.2cm×4.4cm×3.9cm，内见不规则暗区，较大范围约1.1cm×1.1cm×0.8cm；CDFI内见点状血流信号，宫腔居中。考虑子宫肌瘤二次复发，因患者年轻、未生育，予GnRHa治疗3个月。年4月距离第二次手术后8个月，复查超声见子宫体大小约6.2cm×9.6cm×4.1cm，肌层回声不均质，后壁可见囊实性回声，范围约8.6cm×6.4cm×4.8cm，略压向宫腔，内见不规则暗区，范围约分别为1.3cm×1.2cm×0.6cm、1.2cm×1.6cm×0.4cm；CDFI示周边及内部均可见条状血流信号，宫腔居中。患者要求切除子宫，由于患者年轻，建议暂观察。年6月第二次手术后10个月，复查超声见子宫体大小约5.6cm×6.6cm×5.7cm，肌层回声不均质，右后壁贴近宫腔并大部外突，非均质回声，范围约9.2cm×7.6cm×8.8cm，内见暗区，大小约7.1cm×5.5cm×3.4cm，内见细密点状回声；CDFI示非均质回声，周边可见条形血流信号，宫腔居中。肿瘤标志物CA为.5U/ml。经与家属商议后，患者坚决要求切除子宫。妇科检查见子宫不规则增大，右侧壁可及外突结节，直径约9cm。遂行开腹全子宫切除+双侧输卵管切除术，保留双侧卵巢。术中见子宫增大如孕10周，质软，右侧后壁可及外突肌瘤结节，直径约10cm；剖视子宫见肌壁间肌瘤，结节内可见漩涡结构。术后病理：子宫静脉内平滑肌瘤病，子宫腺肌瘤，子宫平滑肌瘤。免疫组化：CD31（脉管+），CD34（脉管+），D2-40（脉管+），FH（+），SMA（+）患者第二次子宫肌瘤切除术后，病理免疫组化提示FH表达水平减弱，对外周血及肿瘤组织进行二代测序，均检出第3外显子错义突变，提示患者为FH缺陷胚系突变。但第三次手术全子宫切除术后，病理免疫组化提示FH（+），考虑原因可能为不同外显子基因蛋白表达不同，或组织发生体系突变可能，且FH的免疫组化检测敏感性并不高，与分子检测符合率在50%~%，最终诊断仍以基因分子诊断为准。患者2，女性，29岁
未婚，有性生活史，G2P0，因“多发子宫肌瘤伴尿频半年”于我院就诊，否认慢性病、药敏史、传染病史，否认肿瘤家族史。
诊治经过
年3月妇科检查：子宫增大如孕12周，后壁外突结节，直径约10cm，前壁外突结节直径约5cm。肿瘤标志物未查，遂行开腹子宫肌瘤剔除术，术中见子宫不规则增大如孕14周，后壁见一壁间肌瘤结节，质硬，直径约10cm，右后壁向右阔韧带外突肌瘤结节，质软，大小约6cm×5cm×5cm，前壁下段多个浆膜下肌瘤结节。术中共剔除子宫肌瘤13枚，术后病理示子宫平滑肌瘤，生长活跃。年术后2年，复查超声提示多发子宫肌瘤，最大者直径约6cm，未行治疗。年7月术后4年余，自行触及下腹包块，超声提示子宫体大小9.1cm×10.3cm×7.0cm，肌层回声不均，肌壁间可见多个低回声结节，较大位于左后壁，大小约10.1cm×9.5cm×8.3cm，前壁较大结节，大小约4.9cm×3.7cm×3.9cm；CDFI示周边及内部均可见条状血流信号，宫腔受压前移。盆腔增强MRI提示子宫体明显增大，约9.2cm×12.3cm×9.5cm（含病变），宫腔受压，子宫肌壁、黏膜下及浆膜下见多发结节及肿块（约10个），宫体前壁上段一结节突入宫腔，直径1.3cm，最大者位于左后壁，大小约7.6cm×7.9cm×10.0cm；DWI多发高信号，考虑子宫富于细胞型肌瘤，血供丰富，生长活跃。年11月因“开腹子宫肌瘤剔除术后4年余，发现子宫肌瘤复发3年”再次于我院就诊。妇科检查见子宫不规则增大如孕16周，于我院再次行开腹子宫肌瘤剔除术（宫颈肌瘤2枚，子宫腺肌瘤1枚，子宫肌瘤22枚）。术中见子宫增大如孕16+周，表面凹凸不平，子宫后壁宫颈下段可见肌瘤结节一枚，大小约10cm×10cm×9cm，子宫前壁肌壁间外突肌瘤结节一枚，大小约6cm×6cm×5cm，宫底及四壁肌壁间可见多发肌瘤结节。术中剖视子宫可见肌瘤内呈漩涡结构。术后病理：多发性平滑肌瘤，部分富于细胞，生长活跃，可见核异型、橘红色核仁、嗜酸性小球及鹿角状血管，偶见核分裂象，免疫组化FH（-）。术后建议患者行基因检测，患者未遵医嘱。第二次手术后半年复查盆腔CT，提示子宫肌层强化不均匀，后壁见低强化结节，约2.5cm×1.5cm×1.5cm。不除外肌瘤复发可能，予GnRHa治疗，现已注射4针，目前仍在随访中。讨论
延胡索酸水合酶（FH）基因位于1号染色体q42.3-q43，参与三羧酸循环中的一系列重要反应，促使细胞利用氧气并产生能量。该基因缺陷是遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HereditaryLeiomyomatosisandRenalCellCancer，HLRCC）综合征主要致病机制中的关键因素，若FH基因胚系突变，即通过生殖细胞遗传而来，在患者的肿瘤组织和外周血中均可检测到FH基因突变，此类属于HLRCC，又称为Reeds综合征。此外，还有一种情况，是在非HLRCC综合征的子宫肌瘤患者中，也存在FH基因缺陷，可能参与子宫肌瘤的发病，与HLRCC的主要区别在于FH缺陷型子宫肌瘤是FH基因体细胞发生突变所致，仅限于子宫肌瘤病灶细胞有突变，其余组织没有突变[1]，在子宫肌瘤中约占1%。
HLRCC是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，可在人体毛囊周围的平滑肌组织中形成一种平滑肌瘤样变的皮肤（良性）病变，通常形成于手臂、腿部、胸部和腹部，这种良性的平滑肌瘤也可在女性的子宫中表现为肌瘤，这些相应的症状、体征通常在青年-成年期才出现。虽然子宫肌瘤在人群中很常见，但HLRCC患者的子宫平滑肌瘤通常发病早，并且具有肌瘤体积较大、多发、具有细胞异型性的特点。
虽然HLRCC患者的子宫平滑肌瘤生物学为良性，但其罹患肾细胞癌的风险升高约10%~16%，通常发病是在进入中年之后，一般超过40岁，症状及体征主要有腰部疼痛、血尿及查体发现肾部肿物，建议此类患者应纳入肾癌筛查计划。由于HLRCC患者伴发的多为体积较小即可转移的II型乳头状肾细胞癌，故建议使用分辨率较高的MRI进行筛查，以免漏诊。至于HLRCC未合并肾细胞癌的患者，则称为多发平滑肌瘤病（MultipleCutaneousLeiomyomatosis，MCL）或多发皮肤子宫平滑肌瘤病（MultipleCutaneousandUterineLeiomyomatosis，MCUL）。Heikkinen等[2]通过DNA测序和免疫组化未在所有HLRCC综合征患者中检测到FH基因突变，其突变的比例在80%~90%。
目前，FH基因突变的位点与HLRCC的关系仍在研究中，Zhang[3]等通过MSK肿瘤多癌种多基因检测平台检测了例癌症患者的胚系基因，其中24例FHc._dupAAA（p.Lysdup）位点突变的患者无一人合并肾细胞癌，且例肾细胞患者均没有FHc._dupAAA（p.Lysdup）位点的突变，因此得出结论，FH基因的该位点突变与肾细胞癌无关。此研究结论提示，FH突变位点或FH活性水平与表型之间没有明确的相关性，FH基因与子宫肌瘤相关的突变位点仍待于继续探索。
FH缺陷型子宫肌瘤多发于年轻女性，其病理形态学表现为肿瘤细胞具有不典型性，可出现明显的嗜酸性橘红色大核仁、核周空晕、嗜酸性胞质内小球及鹿角状血管，核分裂象偶见。FH缺陷型子宫平滑肌瘤具有特征性的形态学表现，肿瘤细胞具有不典型性，常提示富于细胞，生长活跃，易过诊断为恶性潜能未定的平滑肌肿瘤或平滑肌肉瘤，免疫组化染色示肿瘤细胞FH表达缺失可协助诊断。术后病理提示FH缺陷型平滑肌瘤后，建议密切随访患者，并进一步行分子检测。因FH基因胚系突变具有遗传性，故临床中需注意提醒患者在生育前行遗传咨询，必要时考虑辅助生育或产前诊断，尽可能避免遗传给后代的可能，同时加强肾细胞癌相关筛查。
参考文献1.HarrisonWJ,AndriciJ,MacleanF,etal.Fumaratehydratase-deficientuterineleiomyomasoccurinboththesyndromicandsporadicsettings[J].AMJSurgPathol,,40:-.2.HeikkinenT,?yr?v?inenA,H?nninenJ,etal.MED12mutationsandfumaratehydrataseinactivationinuterineadenomyomas[J].BritJCancer,,:-.3.ZhangL,WalshMF,JairamS,etal.FumaratehydrataseFHc._dupAAA(p.Lysdup)variantisnotassociatedwithcancerincludingrenalcellcarcinoma[J].HumMutat,,41(1):-.吴玉梅，主任医师、二级教授、博士生导师，首都医科医院妇瘤科主任。
学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。吉晨，医学硕士，博士在读，师从吴玉梅教授，现就职于首都医科医院妇瘤科，从事妇科肿瘤临床工作，熟悉妇科良恶性疾病的诊治；发表核心期刊论文3篇，SCI论文1篇，参与完成国家自然科学基金1项。吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介
首都医科医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。
吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文余篇发表SCI文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。
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