Spinraza?(nusinersen，诺西那生钠注射液)是第一个用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物，使SMA临床治疗跨入了新的历史阶段，年2月，诺西那生钠注射液作为临床急需用药经国家药品监督管理局优先审评审批程序获批。这里，我们结合Spinraza?开发背后的故事，看看它为竞争对手设下的专利障碍。
首个脊髓性肌萎缩症基因治疗药物Spinraza?byTiPLab木桃▼反义寡核苷酸药物—Spinraza?脊髓性肌萎缩(SpinalMuscularAtrophy，SMA)是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，无法产生足够的SMN蛋白，根据SMN蛋白缺失程度会造成肌肉无力甚至瘫痪。
SMN1与SMN2基因均能合成SMN蛋白，但SMN2基因在RNA剪接时容易形成截断而不完整的短信使核糖核酸，使其产生正常SMN蛋白的效率较低。
Spinraza?(活性成分：nusinersen)是一种经修饰的反义核苷酸(antisenseoligonucleotide，ASO)，治疗5qSMA，5qSMA是该病最常见的形式，约占所有SMA病例的95%。
Spinraza?最早由冷泉港实验室和IonisPharmaceuticals合作开发而成，年，Biogen从反义技术的领先企业Ioni获得诺西那生钠注射液在全球的开发、生产和商业推广权利。
Spinraza?通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低它在剪接中被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生，从而治疗疾病。之前我们讨论过的Zolgensma?则是一种基因替代疗法，使用AAV9将正常SMN1基因导入患者体内，取代缺陷型SMN1基因。
参见：Singh,NataliaN.,etal.Genetherapy24.9():.
Spinraza?在年开始展开在人体的临床试验，因其效果显著，短短5年时间，就获得FDA批准。
年12月，FDA批准了Spinraza?，作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，以费用高昂著称，目前在美国的定价为首年75万美元，之后每年37.5万美元。年的销售额为17.24亿美元。。
年8月，药品审评中心将Spinraza?列入《境外已上市临床急需新药名单》中，年2月，Spinraza?通过优先审评审批程序获得国家药监局批准，正式在中国上市。
作为一种首款疗法，它的开发史通常都伴随着无数科学家的辛勤工作，Spinraza?的开发也不例外，下面我们聊聊Spinraza?开发的一些里程碑事件和代表性专利。
▼从里程碑事件看重要专利资产伴随Ionis在反义寡核苷酸的研发历程，其专利资产的范围呈现由宽泛到精准的趋势，分别涉及寡核苷酸的化学修饰方法、与产品无关的宽泛治疗用途、不依赖于化学修饰的反义寡核苷酸序列和特定的产品结构。这为竞争对手设下了重重障碍。
涉及寡核苷酸修饰技术的平台专利Spinraza?包括两种化学修饰：其呋喃核糖基环上的2-羟基被2’-氧-2-甲氧乙基(2’-O-2-methyoxymethylgroup)所取代；其磷酸二酯键也被硫代磷酸酯键取代，这些修饰使得反义寡核苷酸不易被分解，提高了体内的稳定性。
Ionis在早期开发了多种寡核苷酸的化学修饰技术，包括：应用到Spinraza?的2’-氧-2-甲氧乙基(MOE)修饰技术。
美国专利USB1(年递交，有效期预计到年)涉及2’-O-修饰嘌呤的寡核苷酸，独立权利要求分别涵盖了经取代的鸟嘌呤和腺嘌呤。
揭示Spinraza?机理的Bennett专利C.FrankBennett博士是从事反义研究的科学家，目前担任Ionis的高级副总裁。
C.FrankBennett作为发明人的一些专利涉及反义调节mRNA机理。
比如：年递交的USB1的权利要求1涉及一种调节选择的野生型细胞mRNA靶的加工的方法，所述方法包括将具有以下特征的反义化合物与所述靶结合：至少一个2’-甲氧基乙氧基、2’-二甲基氨基乙氧基乙氧基、2’-二甲基氨基乙氧基乙氧基等，其与所述mRNA靶标特异性杂交，并且在结合后不引起mRNA靶标的切割，从而调节所述mRNA靶标的加工。
马萨诸塞大学医学院发现SMA的反义寡核苷酸治疗靶标ISS-N1d年，马萨诸塞大学医学院发现内含子剪接沉默子N1(intronicsplicingsilencerN1，ISS-N1)是SMN外显子7剪接调控的主要抑制元素。
马萨诸塞大学医学院获得的USB2(年递交)涉及靶向ISS-N1且不依赖于化学修饰的反义寡核苷酸。权利要求1仅限定了寡核苷酸长度和其互补序列即靶标ISS-N1的序列，并未限定寡核苷酸本身的具体序列，也就是说，对于竞争对手来说，只要生产或销售一种靶向ISS-N1的寡核苷酸就具有一定的风险。
马萨诸塞大学医学院还获得了多个USB2的延续案，涉及增加细胞中含外显子7的SMN2mRNA水平的方法等保护主题。
年，Ionis获得了相关专利的独占许可。
冷泉港实验室和Ionis合作开发nusinersen冷泉港实验室的AdrianKrainer团队与Ionis制药合作开发能提高SMN信使核糖核酸的反义寡核苷酸，而这些反义寡核苷酸当中效果最好的一个成为了后来的nusinersen。Krainer团队与Ionis制药继续合作，并在动物身上验证nusinersen的治疗效果，发现它能延长患病小鼠的寿命达七倍。
冷泉港实验室和Ionis作为共同申请人构建了PCT/US/(年递交)专利家族，涉及具有MOE修饰的反义寡核苷酸或其促进细胞、组织或器官的SMN2转录物中包含exon7的方法。
其中，USB2的权利要求1限定反转录寡核苷酸的靶标序列、靶向区域的位点以及其包含MOE修饰。
▼如何突破重重专利障碍虽然领域内的先行者已经划定了从宽泛到精准的权利范围，并不意味着别人不能进入这个领域，不过在此之前，有必要