主要内容
HDAC4是IIa类组蛋白脱乙酰基酶，响应去神经引起的萎缩而在骨骼肌中上调。出生后删除HDAC4可以部分保护小鼠免受神经支配。尽管其名称为“组蛋白”脱乙酰基酶，但HDAC4仍可将细胞质和非组蛋白核蛋白脱乙酰。科研人员开发了有效的选择性IIa类HDAC抑制剂。使用这些工具和基因敲低，科研人员确定了HDAC4的三个以前未知的底物：肌球蛋白重链，过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子1alpha（PGC-1a）和热休克同源71kDa蛋白（Hsc70）。HDAC4的抑制几乎完全阻止了神经支配的肌球蛋白重链同工型的丧失，并阻止了其E3连接酶MuRF1.PGC-1a与IIa类HDAC直接相互作用。选择性抑制剂会增加肌肉中的PGC-1a蛋白。HDAC4引起的Hsc70脱乙酰作用会影响其伴侣活性。通过这些内源性HDAC4底物，科研人员确定了IIa类HDAC调节的几种肌肉代谢途径，从而为治疗骨骼肌疾病和可能影响这些特定途径的其他疾病开辟了新的治疗选择。
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）是一类从蛋白质上的赖氨酸上去除乙酰基的酶。在人类中，18个不同的HDAC分为4类。I类HDACs（HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC8）主要存在于细胞核中，使组蛋白脱乙酰化。II类HDAC进一步分为IIa类（HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9）和IIb（HDAC6和HDAC10）同工型。IV类HDAC11仅在脑，肾和睾丸中表达。III类HDAC与酵母蛋白SIR2有关，并且使用NAD+而非常见的酶促共活化剂Zn2+。最近的工作对IIa类HDAC作用于组蛋白的观念提出了挑战。IIa类HDAC对乙酰化组蛋白肽的活性比I类HDAC低1,倍，这是由于组氨酸被酪氨酸取代所致。因此，已经提出了IIa类HDAC的非催化作用，包括充当支持HDAC3脱乙酰基酶活性的乙酰赖氨酸阅读器，并与NCoR/SMRT一起充当转录共阻遏物。
另外，有人提出IIa类HDAC通过与转录因子如心肌细胞增强因子2（MEF2）结合来抑制转录。但是，即使IIa类HDAC不能使乙酰基组蛋白乙酰化，也不能排除IIa类HDAC可以使其他底物脱乙酰的可能性。鉴于HDAC4在调节萎缩中的重要作用，科研人员鉴定了几种以前未知的HDAC4底物，包括肌球蛋白重链（MyHC）同工型，过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活子1alpha（PGC-1a）和热休克同源的71kDa蛋白（Hsc70）。这些乙酰化/脱乙酰化事件的功能后果表明，HDAC4和其他可能的IIa类HDAC可能调节骨骼肌甚至其他组织中的多种代谢途径。
在本报告中，科研人员开发了选择性有效的IIa类HDAC抑制剂，并使用遗传工具了解了HDAC4在骨骼肌中的功能。科研人员发现HDAC4和其他可能的IIa类HDAC主要是使特定底物脱乙酰化的胞质酶，而不是仅作为分子支架起作用。
未来展望
此外，科研人员确定了HDAC4的三个重要底物：MyHC，PGC-1a和Hsc70。IIa类HDAC的基因敲除表明它们在许多人类疾病中具有不同且重要的作用，包括癌症，亨廷顿舞蹈病，代谢性疾病和自身免疫性。科研人员的化学工具尤其是NVS-HD1在动物模型中具有良好的耐受性，并且没有表现出泛或IHDAC抑制剂所观察到的毒性问题。因此，这些抑制剂可能适用于各种适应症，包括骨骼肌萎缩和肌肉减少症。在基础科学水平上，很明显，HDAC4是一种活性酶，具有独特的重要底物。
文章链接：