儿童期出现的肿瘤谱系与成人的有根本上的不同，在细胞起源、流行病学、遗传复杂性、驱动突变和潜在突变过程方面都存在着差异。本文综述了目前对儿童实体肿瘤及肿瘤微环境的最新分子研究进展，并阐述了将这些知识转化为新的临床前检测项目和个体化分层医学研究的可能方式。希望以此改善患者分层，从而更快地开发更有针对性的治疗方案来提高儿童肿瘤患者的生存率，同时减少治疗带来的长期毒性。
首先是儿童实体肿瘤的分子特征描述部分，包括脑肿瘤、肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾癌及其他肿瘤。
儿童实体肿瘤中最常见的遗传变化和分子实体
（图表来源于文献，点击查看大图）
脑肿瘤
胶质母细胞瘤中枢神经系统(CNS)肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤。对于低级别肿瘤的标准治疗包括初次手术后的观察和等待，而高级别肿瘤通常在术前接受辅助化疗和放疗。
神经胶质肿瘤占儿童中枢神经系统肿瘤的一半以上，其中约30%为低级别的，通常被认为分子表型简单，表现出较低的突变负荷，最常见的驱动突变影响的是MAPK通路。例外情况包括由MYB或MYBL1改变引起的一种弥漫性胶质瘤，其下游效应目前正在研究中。然而，其他大多数儿童中枢神经系统肿瘤与成人患者表现出了极大的异质性。例如，在儿童高级别脑胶瘤（pedHGG）中发现了多种新的分子驱动。
·与成人高级别胶质瘤(HGG)相同的是，受体酪氨酸激酶(RTK)-RAS-PI3K、p53和RB网络在pedHGG中也经常出现混乱。
·在pedHGG中，PDGFRA是最常见的突变效应分子，而在成人胶质母细胞瘤中为EGFR。
·在pedHGG中，MYC和MYCN扩增相较于成人患者更为常见，而成人患者中常见的IDH1/2突变在pedHGG中却不常出现。
弥漫性内源性桥脑胶质瘤(DIPG)是一种脑干肿瘤，几乎只发生在儿童中，代表了pedHGG中的一个独特的分支。DIPG中最常发生突变的基因是H3F3A（约80%），随后是TP53和ACVR1，ACVR1突变蛋白产物还是目前正在鉴定的潜在药物靶点。
大约35%的非脑干pedHGG存在组蛋白突变，中线肿瘤也显示K27M突变，但半球肿瘤携带G34R/V替换。
大脑半球的很大一部分HGG(在一项研究中高达40%)发生于3岁以下儿童，存在嵌合融合癌基因，包括NTRK1/2/3，也是目前的另一个药物靶点，并已开展了临床试验。
室管膜瘤室管膜瘤被认为起源于放射状胶质细胞，约占原发性儿童中枢神经系统肿瘤的6%，在临床上可以被进一步细分。
幕上组通常在携带RELA（11号染色体开放阅读框95(c11orf95)-RELA融合）和YAP1融合的儿童患者中被发现。
颅后窝室管膜瘤可以被分为更具侵袭性的A组和生长缓慢的B组。颅后窝A组肿瘤可进一步细分为具有明显临床特征的亚群，其中一些与cXorf67(也称为EZHIP)突变或过表达有关，这一定程度上解释了H3K27三甲基化(H3K27me3)在这个亚群中普遍缺失的原因。因为EZHIP中的一个蛋白域可以模拟H3K27M突变，从而作为EZH2（enhancerofzestehomologue2）的内在抑制剂。
胚胎性肿瘤中枢神经系统胚胎性肿瘤主要包括髓母细胞瘤(最常见)和非典型畸型横纹肌瘤(ATRTs)。
目前达成共识的四个主要的髓母细胞瘤亚组分为WNT，Sonichedgehog(SHH；进一步分为p53野生型或突变型)，第3组和第4组。每一组都表现出不同的患者相关特征、体细胞遗传改变、信号通路失调以及不同的临床过程。甲基化和表达谱也进一步支持了四个亚组的细分，这对于分析亚组中的临床和分子异质性非常重要。
高度恶性ATRTs的特征是肿瘤抑制基因SWI/SNF相关、基质相关、SMARCB1（也被称为INI1）的活性独立调控因子完全失活。外显子组测序显示，除了SMARCB1突变外，ATRTs几乎没有反复出现的基因异常。缺乏SMARCB1突变的罕见病例已被证明在其他SWI/SNF复合体成员中存在缺陷，如SMARCA4。
通过整合表观基因组学对ATRTs的分子进行分类，确定了三个亚组：ATRT-TYR（编码酪氨酸酶，在该亚组中几乎都高度表达），ATRT-SHH和ATRT-MYC。这三个亚组具有不同的解剖学起源、特定的调节网络和通路，以及不同的潜在治疗靶点。此外，三组在SMARCB1缺失的确切机制上也存在差异，例如双等位基因突变，突变，杂合性缺失或局灶性缺失。
其他中枢神经系统肿瘤中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNS-PNETs）主要包括其他已知CNS肿瘤（包括HGG和胚胎性肿瘤）以外的分子亚群。目前，已确定了4个新的CNS实体肿瘤：FOXR2激活的神经母细胞瘤，伴CIC改变的尤文肉瘤家族肿瘤，伴MN1改变的高级别神经上皮肿瘤和伴BCL6共抑制因子（BCOR）改变的高级别神经上皮肿瘤。因此，现在基于更精确的分子分类之下应该尽可能避免使用“PNET”这个总称。
最近，一项关于“PNET”的临床试验证明了正确的分子亚分类对于预后和治疗分层的重要性。对于CNS-PNET患者，去除组织学认定的HGG诊断后，患者的预后明显优于先前的假设，也可以使一部分儿童免于无益的强化治疗。该试验突出了对基于组织学的小儿脑肿瘤诊断的挑战，并指出分子谱分析应成为小儿脑肿瘤初步诊断的标准组成部分。
肉瘤
肉瘤是一种由多种骨和软组织肿瘤组成的实体肿瘤，每种肉瘤亚型都有独特的遗传谱和表型。然而，目前对不同肉瘤亚型的治疗却极为类似——包括传统的化疗、手术和放疗。
骨肉瘤骨肉瘤具有高度不稳定且复杂的基因组、大量的结构性改变和相对较少的反复出现的外显子突变(如RB1、ATRX和PIK3CA)。骨肉瘤最常见的分子改变是p53和RB肿瘤抑制因子的失活，以及端粒替代延长（ALT）机制和PI3K通路功能的获得。
与基因组复杂的骨肉瘤相反的是，尤文肉瘤（第二常见的小儿骨肉瘤）的基因组特征在于EWSR1与ETS转录因子家族可变成员的融合，85％为FLI1，10％为ERG。此外，在其它基因项目中观察到15-22%的病例中携带STAG2改变。
最近，新兴的“尤文样”肉瘤被定义为包含CIC重排、BCOR重排以及EWSR1与非ETS家族基因之间重排的肉瘤。这些小圆细胞肉瘤亚组虽然与尤文肉瘤在形态学、分子和临床上都具有一定程度的相似性，但越来越多的证据表明这些肿瘤并非尤文肉瘤。
软组织肉瘤儿童最常见的软组织肉瘤是横纹肌肉瘤(RMS)，它可以发生在身体任何与肌肉组织有关的地方。RMS从分子上可分为肺泡横纹肌肉瘤（ARMS，常含有PAX3或PAX7-FOXO1易位)和胚胎性横纹肌肉瘤(ERMS，典型表现为获得性单亲本二体chr11p)。另一个稀有亚型——纺锤体细胞RMS常携带MYOD1突变。
通常，RMS的体细胞突变负荷较低，尤其是携带融合基因的EMRS。EMRS通常携带RAS家族、FGFR4、CTNNB1突变，还有最近新发现的FBXW7和BCOR突变。
非横纹肌软组织肉瘤由于个体亚型的稀缺性并缺乏准确的诊断，这类软组织肉瘤通常被归为一类，在所有儿童恶性肿瘤中占5%，在儿童软组织肉瘤中大约占50%。特定的染色体易位已经在某些非横纹肌软组织肉瘤中被鉴定出来，其在大多数情况下产生驱动肉瘤生成的嵌合融合蛋白，其中也不乏有潜力的治疗靶点：滑膜肉瘤（SS18-SSX1/2），肺泡软组织肉瘤（ASPSCR1-TFE3），粘液性脂肪肉瘤（TLS-CHOP和EWSR1-CHOP），婴儿纤维肉瘤（ETV6-NTRK3），增生性小圆细胞肿瘤（EWSR1-WT1），透明细胞肉瘤和胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤（EWSR1-ATF1）。
神经母细胞瘤
神经母细胞瘤起源于交感神经系统的祖细胞，其临床过程高度可变，有的能自行消退，有的则会快速进展。在20%的病例中发现了MYCN的扩增，也被定义为一种侵袭性极高的亚型。
罕见的家族性神经母细胞瘤与ALK的胚系突变有关，该突变也会发生在10-15%的散发性神经母细胞瘤中。
神经母细胞瘤细胞中，激活端粒维持机制(TMMs)基因的明显改变（例如MYCN、MYC激活，TERT重排，触发ALT活化）也被定义为在临床上具侵袭性。此外，ALK-RAS或p53通路基因突变也会影响神经母细胞瘤的临床进程。对于TMM阳性的肿瘤患者，当存在额外的ALK-RAS或p53通路突变时，存活率显著降低。
视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤是一种罕见的眼部肿瘤，起源于视网膜细胞，约占儿童癌症的2%。
最常见的可遗传和不可遗传形式是由RB1基因双等位基因的失活或MYCN扩增导致的遗传变异引起的。
除了BCOR和CREBBP基因突变，视网膜母细胞瘤的体细胞基因组改变主要局限于拷贝数的变化。
影响p53通路基因的拷贝数变异也被认为与肿瘤进展相关，如MDM4、pRB家族的RBL2或CDH11。
肾癌
最常见的儿科肾脏恶性肿瘤是肾母细胞瘤，常见的基因突变包括WT1，WTX，TP53，CTNNB1，SIX1/2，DROSHA，DGCR8miRNA微处理器基因以及最近发现的影响BCOR、BCORL1和ARID1A的突变。此外，在90%的肾透明细胞肉瘤中发现了BCOR的改变。
值得注意的是，患有贝克威斯-维德曼综合征(11p15.5)、无虹膜症、泌尿生殖系统异常和智力低下综合征(11p13)，Denys-Drash和Frasier综合征(WT1)的儿童应进行肾母细胞瘤的筛查，这类儿童患肾母细胞瘤的风险会增加。
其他肿瘤
其他儿童实体肿瘤包括NUT中线癌（其特征是携带NUTM1-BRD3/4重组），以及肝细胞或生殖细胞肿瘤。
此外，在文中未提及的儿童肿瘤的基因组信息可以通过PedcBioPortal，PeCan，Cavatica，theTreehouseChildhoodCancerInitiative和R2等数据库进行查询。
儿童肿瘤的分子特征就为大家介绍到这里，下一期，将继续为大家带来儿童肿瘤潜在治疗靶点部分的内容。
参考文献：
JonesDTW,BanitoA,GrünewaldTGP,etal.Molecularcharacteristicsandtherapeuticvulnerabilitiesacrosspaediatricsolidtumours[J].NatureReviewsCancer,:1.
关于领星
领星医学是由中美生物医学科学家携手资深肿瘤专家共同开创的肿瘤精准医疗服务平台，是一家集精准治疗方案筛选、精准治疗实施、精准治疗监测于一体的国际化公司，致力于从信息层面到操作层面集成化的高效服务，为肿瘤患者带来实质临床获益。通过人工智能，医疗大数据的驱动，逐步优化医疗资源的配置，医疗决策的落地，打通整体化，全方位的医疗路径，为中国的肿瘤患者和医生提供个体化精准医疗的临床解决方案及面向全球资源的对接服务。
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