圣地亚哥索尔克生物研究所（SalkInstitute）基因表达实验室的JuanCarlosIzpisúaBelmonte在过去的两个世纪里，发达国家的人口预期寿命增长了两倍多。由于儿童疫苗、系安全带宣传等，今天的人类已经比以往任何时候都更能达到自然老去。但是，每个人的寿命仍然是有限的，这是因为我们的身体无法逃避衰变和恶化带来的衰老。“衰老，”IzpisúaBelmonte写道，“只不过是发生在细胞水平上的分子畸变。”这是一场没有一个人赢过的与熵之间的战争。但每一代人都带来了新的可能性，因为当一个新的胚胎形成时，表观基因组会在繁殖过程中重置。克隆技术也利用了重编程原理，从成年公牛身上克隆出来的小牛，含有与亲本相同的DNA，只是更新了。在这两种情况中，后代出生时都没有积累IzpisúaBelmonte所说的“畸变”。因此，科学家们提出，能否更进一步，在不创造新个体的情况下逆转与年龄有关的畸变。这些变化包括表观遗传标记的改变——组蛋白和甲基化标记的化学基团，它们包裹在细胞的DNA周围，起着调控基因开关的作用。随着年龄的增长，这些变化的积累会导致细胞的功能降低，包括IzpisúaBelmonte在内的一些科学家认为，这可能是我们变老的部分原因。如果是这样的话，那么通过重编程来逆转这些表观遗传变化，则可能会让我们逆转衰老。不过，IzpisúaBelmonte也提醒说，表观遗传的改变不会让你“长生不老”，但它们可能会推迟你的死亡日期。在他看来，没有理由认为我们不能把人类的寿命至少再延长30到50年。“我想那个能活到岁的孩子已经和我们在一起了。他已经出生了。我相信。”IzpisúaBelmonte说。年轻的奥秘IzpisúaBelmonte逆转小鼠衰老的治疗方法，是基于日本干细胞科学家山中伸弥（ShinyaYamanaka）获得诺贝尔奖的一项发现。年，山中伸弥教授通过在人类成年细胞中仅仅添加四种转录因子，实现了对体细胞的重新编程，使体细胞的外观和行为诱导变成和胚胎干细胞一样。这些被称为Yamanaka因子（又称山中因子）的蛋白质，通过清除细胞的表观遗传标记来发挥作用，相当于给细胞一个新的开始。这些被人为重新编程的细胞被称为诱导多能干细胞（iPSc）。就像胚胎中的干细胞一样，如果给予正确的化学信号，它们可以变成任何一种身体细胞——皮肤、骨骼、肌肉细胞等等。科学家们还发现，即使是百岁老人的皮肤细胞，也可以被重新恢复到原始的年轻状态。IzpisúaBelmonte表示，所有的甲基化标记，即那些表观遗传开关，都被抹去之后，你又重生了。对于许多科学家们来说，山中伸弥的发现，为制造用于新型移植治疗的替代组织提供了希望。在日本，研究人员已经对一名80多岁的日本妇女的体细胞进行重新编程。研究人员从她的细胞中提取样本，用体细胞重编程技术将它们恢复到胚胎干细胞状态，然后诱导它们变成视网膜细胞。年，这名妇女成为第一个接受这种实验室制造的组织移植的人。虽然这并没有使她的视力变得更敏锐，但据报告她的视力确实变得“更明亮”，视力也不再恶化。图
一个装有染色液的容器，用于组织研究不过，在此之前，西班牙国家癌症研究中心(SpanishNationalCancerResearchCentre)的研究人员通过研究那些基因组中含有额外山中因子拷贝的老鼠，已经把这项技术推向了一个新的方向。他们证明细胞重编程实际上可以发生在成年动物体内，而不仅仅是在实验室的培养皿中。实验提出了一种全新的医学形式，即使一个人的整个身体恢复活力，重返青春。但这也凸显了其中的危险。清除过多的甲基化标记和表观基因组的其他足迹，“你的细胞基本上就失去了它们的特性，”索尔克研究所一名与IzpisúaBelmonte一起工作的研究员PradeepReddy说，“你在抹去它们的记忆。”这些被抹去记忆的细胞可以成长为一个成熟的、有功能的细胞，也可以成长为一个没有能力完成指定任务的细胞，它也可以变成癌细胞。这就是文章开头提到IzpisúaBelmonte实验室里看到的小鼠，很容易长出肿瘤的原因。细胞重编程确实在它们的体内发生了，但结果却也是致命的。相比之下，在自然界中蝾螈可以自然地重新长出胳膊或尾巴。虽然科学家们至今尚不清楚两栖动物是如何做到这一点，但有一种理论认为，这是通过表观遗传重编程的过程实现的，类似于山中因子的作用，只是作用范围受到限制。IzpisúaBelmonte说，对于蝾螈来说，它们的细胞“只是往回走了一点”。受此启发，IzpisúaBelmonte相信，或许有一种方法可以让小鼠进行低致死剂量的重新编程。同样的事情会发生在整个动物身上吗?能够让人重返青春吗？年，研究小组设计了一种方法，可以在患有早衰症的小鼠身上部分重编程细胞。首先，研究人员对小鼠进行基因改造，使其体内在给予多西环素（doxycycline）的情况下产生山中因子。然后，在IzpisúaBelmonte实验室中，一些小鼠被允许连续饮用含有多西环素的水；而在另一项实验中小鼠每7天只有2天允许饮用含有多西环素的水。“当给予小鼠多西环素时，基因的表达就开始了。一旦移除，基因的表达就会停止。你可以很容易地打开或关闭它。”Reddy解释说。图
IzpisúaBelmonte实验过程中的笔记本和空离心管结果显示，获取多西环素最多的老鼠，很快就死了。但是，饮用有限剂量水的老鼠没有发生肿瘤，相反，他们变得更加强壮，肾脏和脾脏工作得更好，心脏跳动得更厉害。总体而言，接受治疗的小鼠寿命比同窝出生的对照同伴长30%。“这就是好处，”IzpisúaBelmonte说，“我们没有杀死小鼠，我们没有让小鼠产生肿瘤，我们让小鼠重返青春。”青春之泉当IzpisúaBelmonte在Cell杂志上将他的成果发表，描述这些恢复了青春活力的小鼠时，一些人觉得这就像是佛罗里达的发现者、西班牙探险家PoncedeLeon终于发现了苦苦寻找的“青春之泉”。追求类似衰老逆转技术的AgeX首席执行官MichaelWest表示，“我认为，IzpisúaBelmonte的论文唤醒了很多人。突然间，衰老领域的研究者都说，‘哦，天哪，这可能对人体有效’。”对于MichaelWest而言，这项技术为人类提供了一种前景，就像蝾螈一样，人类可以再生组织或受损的器官。“当我们刚刚形成的时候，我们也有这种能力，所以如果我们能够重新唤醒这种能力……哇哦！”但是对于其他人来说，逆转衰老的证据显然还处于萌芽阶段。纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院遗传学系主任JanVijg说，衰老是由“数百个不同的过程”组成的，简单的解决方案是不可能实现逆转衰老的。他认为，从理论上讲，科学可以“创造出强大到可以凌驾于其他所有过程之上的过程”。但他补充说，“我们现在还不知道。”图
IzpisúaBelmonte在工作一个更深层次的疑问是，IzpisúaBelmonte在他的实验室里逆转的表观遗传变化，究竟是衰老的真正原因，还是仅仅是衰老的一种迹象——就好比老化皮肤上的皱纹。如果是后者话，IzpisúaBelmonte的治疗可能就像祛除皱纹一样，纯粹是一种美容效果。“我们没有办法知道，也没有证据表明DNA甲基化导致这些细胞衰老。”爱因斯坦医学院的JohnGreally教授说，“如果我改变那些DNA甲基化，我就会影响衰老，而放眼望去，到处都是危险信号。”此外，还有一个基本问题笼罩在IzpisúaBelmonte的研究结果上，虽然他成功地让患有早衰症的小鼠恢复了活力，但他还没有在正常的老年动物身上做到这一点。早衰症是一种由单个DNA突变引起的疾病。斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所(StanfordInstituteforStemCellBiologyandMedicine)助理教授VittorioSebastiano表示，自然衰老要复杂得多。这种恢复活力的技术在自然衰老的动物和人类细胞中有效吗?起码到目前为止，IzpisúaBelmonte的研究没有回答这个关键问题。而IzpisúaBelmonte的团队也正在努力回答这个问题，恢复正常衰老小鼠活力的实验正在进行中。由于正常的小鼠可以活两年半，而早衰症的老鼠可以活三个月，所以收集证据需要更长的时间。“如果我们必须修改任何实验条件，”Reddy说，“那么整个实验周期将不得不重复。”编辑年龄这么看来，即使重返青春真的能够实现的话，也还很遥远。但是，针对某些衰老疾病的更有限抗衰老版本，可能在几年内就会问世。如果将山中因子比作一把散弹枪，可以清除所有与衰老相关的表观遗传标记，那么索尔克研究所和其它实验室目前正在开发的技术更像是狙击步枪，其目标是让研究人员能够关闭导致某种疾病的特定基因，或者开启另一种能够缓解疾病的基因。IzpisúaBelmonte实验室的Hsin-KaiLiao和FumiyukiHatanaka花了四年时间，改造了十分火热的DNA编辑系统CRISPR-Cas9，使其成为一个控制旋钮。最初的CRISPR基因编辑系统，可以让研究人员消除不需要的基因，而经过改造的CRISPR工具可以在保持基因序列不变的情况下，让一个基因开启或是关闭。图
IzpisúaBelmonte在索尔克研究所的实验室该实验室已经在患有肌营养不良的小鼠身上测试了这种工具，这种老鼠缺乏维持肌肉健康的关键基因。使用表观基因组编辑器，研究人员增加了另一种发挥替代作用的基因的表达。Liao回忆说，接受治疗的小鼠在肌肉测试中表现得更好，它们的肌肉“变得更大了。”这类研究的另一个成果来自加州大学欧文分校，在NatureCommunications发表相关成果的研究人员MarceloWood声称，在一项测试中，激活衰老小鼠的一个基因可以提高它们的记忆力。“我们恢复了这些动物的长期记忆功能。”在相关表观遗传印记被移除后，与记忆有关的基因大量表达。同样，杜克大学的研究人员也开发了一种表观遗传编辑技术（尚未在动物身上进行测试），以降低帕金森病相关基因的表达。杜克大学的另一个研究小组试图通过关闭调节胆固醇的基因，降低老鼠体内胆固醇的水平。IzpisúaBelmonte实验室对肌肉营养不良的实验，以及致力于逆转糖尿病、肾病和骨软骨丧失的实验，都使用了类似的方法。对这些技术的首次人体测试很可能在未来几年内进行。目前，追赶这项技术的两家公司是AgeX和TurnBiotechnologies，后者是斯坦福大学的Sebastiano联合创办的创业公司。AgeX公司首席执行官West表示，AgeX正着眼于心脏组织。而据Sebastiano表示，Turn将首先寻求获得监管机构的批准，以测试骨关节炎和与衰老相关的肌肉萎缩的治疗方法。与此同时，由索尔克前研究员IlirDubova创办的生物技术公司GenuCure正在筹集资金，以实现软骨再生的想法。Dubova表示，该公司有一种“鸡尾酒”疗法，它将被注射到患有骨关节炎的人的膝关节囊，一年一两次。这样的治疗可以取代昂贵的膝关节置换手术。Dubova说，“在注射后，由于衰老而沉默的基因会被激活，多亏了我们魔法般的技术，组织开始再生过程。我认为倒拨时钟是一种恰当的解释方式。”-End-编辑：王新凯原文：